Najväčšmi zdrojmi znečistenia vôd v SZOO je priemyselná výroba - nevyhovujúce čistenie produkovaných priemyselných odpadových vôd a zastaralé technológie. V poľnohospodárstve ide o nevhodné používanie agrochemikálií a nevyhovujúce koncovky živočíšnej výroby. Treba zdôrazniť nedostatočné a v mnohých prípadoch žiadne čistenie splaškových odpadových vôd miest a obcí. Hlavnými problémami vplývajúcimi na kvalitu podzemných a povrchových vôd je zvýšený obsah biogénnych prvkov P a N, obsah ťažkých kovov a obsah špecifických organických látok vo vodnom prostredí.

Povrchová voda

Riečnu kostru SZOO tvoria toky Topľa, Ondava, Laborec, Trnávka a Bodrog tečúce oblasťou severojužným smerom a toky Uh a Latorica východo -západným smerom.

• Rieka Laborec až po Michalovce dosahuje v hlavných skupinách ukazovateľov v znečistení  II. a III. triedu čistoty a v prevažnej časti ukazovateľov kvalita jeho vôd vyhovuje limitným hodnotám pre vodárenské toky. Tento stav ukazuje účinnosť investičných opatrení zrealizovaných vo vodnom hospodárstve v podnikoch Chemlon, a.s., Chemes, a.s. a Chemko, a.s. Po prechode Laborca aglomeráciou Michalovce (rkm 31,00) dochádza k zhoršeniu kvality vôd predovšetkým v dôsledku nevyhovujúcej mestskej ČOV.
• Latorica a Uh sú už pritekajú z Ukrajiny znečistené na III. - V. triedu. Znečistenie týchto tokov je predovšetkým dôsledkom ropných havárií na Ukrajine. Medzi SR a Ukrajinou bola uzavretá Dohoda o spolupráci na hraničných vodách pri prevencii a vzniku havarijného zhoršenia kvality vôd.
• Rieka Ondava vstupuje do SZOO pod VN Domaša v III. - V. triede čistoty v dôsledku poľnohospodárskej činnosti, ako aj znečistenia z priľahlých obcí. Po prechode Ondavy rkm 45,40 (pod Bukózou a.s.) dochádza k podstatnému zhoršeniu kvality vody v A - skupine ukazovateľov. Taktiež vzrastá znečistenie rozpustnými i nerozpustnými látkami, amónnymi soľami a dusičnanmi. Zhoršenie kvality vody nastáva aj v C a E - skupine ukazovateľov.
• Rieka Trnávka je značne znečistená vo všetkých skupinách ukazovateľov. Po prechode sídelnou a hospodárskou aglomeráciou Trebišova vykazuje nárast znečistenia v A - skupine ukazovateľov z III. na IV. triedu kvality. O triedu sa zhoršuje aj v C - skupine ukazovateľov. Takto znečistená ústi do Ondavy.
• Rieka Topľa vstupuje do SZOO nad Vranovom. Do oblasti vstupuje už značne znečistená predovšetkým v E - skupine ukazovateľov. Pod Vranovom sa kvalita vody zhoršuje v B, C - skupine ukazovateľov. Zhoršenie kvality možno pripísať nevyhovujúcej mestskej ČOV pre mesto Vranov n/Topľou. Pri hodnotení kvality povrchových tokov v SZOO možno konštatovať, že na zaradení tokov do V. triedy čistoty sa v najväčšej miere podieľa E - skupina ukazovateľov ako dôsledok nedostatočného čistenia splaškových odpadových vôd z veľkých sídiel.

 
Podzemná voda

        Východoslovenská nížina patrí medzi najviac ohrozené oblasti SR z hľadiska kvality podzemných vôd. Do SZOO zasahujú tri vodohospodársky významné oblasti: riečne náplavy Ondavy od Domaše po Trebišov, riečne náplavy Cirochy od Sniny po Humenné a Laborca od Humenného po Budkovce, Medzibodrožie a riečne náplavy Roňavy. Podzemné vody nevyhovujú pre zásobovanie pitnou vodou pre prekročenie limitných hodnôt hlavne Fe, Mn a NH₄ vo všetkých pozorovacích objektoch SZOO. Toto znečistenie však nie je špecifické len pre územie SZOO, ale má celoplošný charakter (podložie, blízkosť zdrojov znečistenia). Na viacerých staniciach je indikované znečistenie NEL. Taktiež vo väčšine pozorovacích objektoch je prekročený obsah olova, menej už kadmia a hliníka. Podzemné vody je možno využívať pre zásobovanie obyvateľstva až po náležitej úprave. Avšak niektoré špecifické druhy znečistenia, ako je nadmerný obsah NO₃, nie je možné odstrániť súčasnými upravárenskými procesmi. Podzemná voda zo zvodnených vrstiev náplavov riek SZOO sa stáva hlavne pri lokálnych zdrojoch jedným zo závažných rizikových faktorov zdravotného stavu obyvateľstva. Nízka kvalita vody znižuje možnosť jej ďalšieho využitia a taktiež má negatívny účinok aj na biotu vodných ekosystémov.